本剧讲述了一段跨越千年的爱情故事，主角们之间的关系复杂而又深厚，其中王英（王生后人，为人正直憨厚，对静公主是兄妹情，但因为愧疚和道义要保护、照顾她；爱着狐妖小唯，但人妖殊途，最后仗剑江湖）是一位勇敢善良的人物，他对静公主的感情深沉且执着，小唯（千年狐妖，与王生相恋，经历了寒冰地狱之苦，仍旧痴狂地去追寻“爱”，在最后却发现自己爱的不是王英，而选择跟浮生回寒冰地狱）则是这部剧的核心人物，她的经历和情感发展都十分引人入胜，还有其他的角色如李静（尊贵的公主，与王英是结拜兄妹，却痴恋于他，甚至因此对小唯有过猜忌和怀疑，却愿意在危难的时刻承担起公主的责任，拥有金凰心窍，两次容貌被毁，后与小唯以心换颜），郑吉（万古族的二王子，拥有半人半妖的骇人血统，司徒长老之子），肖阳（小侯爷，与王英、李静结拜成三兄妹，最终爱上了阿漠），庞郎（除妖师，庞勇与夏冰的后人，与彩雀相恋），以及浮生（上古石神，女娲补天三块灵石之一的震天神石修炼成仙，掌管寒冰地狱，来到人间，感受到七情六欲），这些角色都有着各自的故事和命运,共同推动剧情的发展。
画皮之真爱无悔》中的主题歌，其中有两首非常受欢迎：《落叶》由刘恺威和白冰演唱，栗锦作词作曲，这首歌曲是电视剧《画皮之真爱无悔》的片头曲，发行于2013年7月9日，另外一首歌曲叫《飞花》是由玉镯儿作词、张旭谱曲，刘恺威演唱，发行于同一年。这首歌也是电视剧的一个重要组成部分,展现了剧中角色的情感和生活。
至于结局部分，王英和李静最终走到了一起，小唯也找到了属于自己的幸福，而其余的角色也都各自有了自己的归宿，不过具体情节细节,还需参考官方发布的资料或观看完整剧集才能获得准确答案。
画皮之真爱无悔中小唯与佩蓉大结局
佩蓉和小唯互换了脸以后，佩蓉被王生误杀，王生请求小唯救回佩蓉，小唯被王生和佩蓉的爱情所感动，认识到爱情的本质，因此打算用自己的内丹复活所有无辜的人,不料被蜥蜴精拦下。