周润发饰演石一坚, 张家辉饰演小马， 刘嘉玲饰演莫愁， 余文乐饰演阿乐， 袁泉饰演小马妻， 潘晓如饰演曼谷赌场的女老大， 周润发饰演赌神高进， 刘德华饰演赌侠刀仔， 高海宁饰演苍井手下。
电影中还出演了： 刘嘉玲饰演慈善赛女荷官， 王诗龄饰演初一， 姜大卫饰演伟哥， 金巧巧饰演苍井女士， 卢惠光饰演乃密， 张慧雯、王子子、吴樾、朱晨丽、黄德斌、文凯玲、何浩文、唐紫睿、蔡洁、王晶、曾志伟、陈百祥、孟瑶等饰演老千赌徒。
值得注意的是,《澳门风云2》与前作《澳门风云》有所不同，虽然谢霆锋曾出演过《澳门风云》中的重要角色，但他并未出现在《澳门风云2》中。《澳门风云2》的主演阵容主要包括周润发、张家辉、刘嘉玲、余文乐、王诗龄、胡然、吴樾、金巧巧、黄德斌、袁泉、孟瑶等，相比之下，《澳门风云1》主演阵容则包括谢霆锋、周润发、景甜、杜汶泽、张晋等，演员阵容有所不同。
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